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La piel/Temas de interés/Histórico
  12/07/2004
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TRATAMIENTOS INMUNOMODULADORES DE LA DERMATITIS ATÓPICA (TACROLIMUS)

INTRODUCCIÓN

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad inflamatoria de la piel que se caracteriza por prurito, sequedad cutánea o xerosis, lesiones eritematosas (rojas), excoriaciones y vulnerabilidad a las infecciones cutáneas. Es de curso crónico y de evolución recidivante, es decir, con recaídas. Constituye la enfermedad inflamatoria cutánea más frecuente en la infancia, y su incidencia está en aumento. En los países desarrollados, se cree que el 20 % de los niños están afectados por esta patología.
La DA tiende a agruparse en familias y se puede acompañar de otras patologías de causa alérgica como rinoconjuntivitis o asma bronquial.
Las personas que padecen esta enfermedad suelen tener cifras elevadas de Inmunoglobulina E y un recuento de eosinófilos elevados en sangre. En las lesiones cutáneas se encuentran basófilos, eosinófilos, fagocitos mononucleados y células T.
La piel de estos pacientes requiere de cuidados especiales como son utilizar prendas de algodón, evitar el calor excesivo, evitar jabones detergentes, baños cortos con hidratación a los pocos minutos, utilizar aceites de baño, evitar secar la piel "raspando"... Una medida fundamental es mantener una buena hidratación cutánea que generalmente disminuye la frecuencia de los brotes y disminuye el picor o prurito y, por lo tanto, las excoriaciones (lesiones de rascado) Asimismo, puede ser de utilidad el uso de antihistamínicos que producen un alivio parcial del picor o prurito. En estos casos, se prefieren los que tienen un mayor efecto sedativo. Deben evitarse aquellos factores que exacerban la enfermedad como el estrés emocional o el contacto 

con alergenos (alimentarios, inhalados..)
Las lesiones de fase aguda (exacerbaciones) que se caracterizan por ser eritematosas y producir un gran prurito requieren el uso de corticoides tópicos, que deben utilizarse en ciclos cortos para evitar la aparición de efectos secundarios como son la atrofia cutánea, las telangiectasias o las arañas vasculares, las estrías y la supresión del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal. Los lactantes y niños más pequeños son los que tienen un mayor riesgo de sufrir este último efecto secundario, sobre todo, si se realizan tratamientos prolongados.
En las últimas décadas prácticamente el único tratamiento disponible para el alivio y mejoría de las lesiones agudas eran los corticoides. Estos tienen un uso limitado, sobre todo, por la aparición de efectos secundarios si se utilizan en ciclos largos y en áreas extensas de la piel. Además, no todos los pacientes responden de forma satisfactoria al tratamiento corticoideo. Estos hechos han facilitado la investigación para conseguir nuevos fármacos más efectivos y con menos efectos secundarios. De esta forma, ha sido desarrollado un compuesto de la familia de los macrólidos con propiedades inmunomoduladoras y que se denomina tacrolimus o FK506 que será comercializado en breve en nuestro país.

TACROLIMUS TÓPICO

Tacrolimus es un compuesto de la familia de los macrólidos que se aisló por primera vez en 1984 a partir de Streptomyces tsukuba. El nombre de tacrolimus procede de: Tsukuba (corresponde a la montaña de Japón en cuyo suelo se aisló por primera vez), mACROLide e IMMUnoSuppressant. Este medicamento ha sido utilizado con éxito en el tratamiento de trasplantes utilizado por vía sistémica debido a sus propiedades inmunosupresoras. La novedad consiste en el desarrollo de tacrolimus para su uso tópico, es decir, en pomada. De esta forma los pacientes pueden beneficiarse de sus propiedades terapéuticas utilizando únicamente la vía cutánea de aplicación, evitando sus efectos secundarios sistémicos.


a) MECANISMO DE ACCIÓN
Tacrolimus tiene importantes efectos sobre la activación de los linfocitos T, las células presentadoras de antígenos de la piel, los basófilos y los mastocitos.
1) Efecto sobre la activación de linfocitos T y la expresión de citoquinas. Ejerce un potente efecto inhibidor de la transcripción de genes que codifican citoquinas a través de la formación de complejos con unas proteínas citoplasmáticas denominadas inmunofilinas. Estos complejos se unen a otra proteína llamada calcineurina (proteína dependiente de calcio) e inhibe su actividad. Como consecuencia el factor nuclear de las células T no se desfosforila (proceso mediante el cual se sustrae un ion fósforo) impidiendo la activación de los linfocitos T y la transcripción de diversas citoquinas: IL2, IL3, IL4, IL5, GM-CSF, TNF y a y g Interferón. También podría ejercer su acción inmunomoduladora mediante un mecanismo alternativo que consiste en un aumento de la expresión del gen que codifica el TGF-b1.
2) Efecto sobre las células presentadoras de antígenos. Aunque el efecto fundamental de tacrolimus es sobre los linfocitos T también se ha visto que disminuye la expresión del receptor de alta afinidad para la inmunoglobulina E que se encuentra expresado en grandes cantidades en las células presentadoras de antígenos de los pacientes con dermatitis atópica.
3) Efecto sobre mastocitos y basófilos. En varios estudios se ha observado que Tacrolimus inhibe la liberación de histamina por mastocitos y basófilos.

b) FARMACOCINÉTICA

La farmacocinética estudia los procesos y factores que determinan la cantidad de fármaco presente en el sitio en que deben ejercer su efecto biológico en cada momento, a partir de la aplicación del fármaco sobre el organismo vivo.
Han sido realizado varios estudios para evaluar las concentraciones de Tacrolimus en sangre tras su uso en pomada. No existen datos que indiquen que Tacrolimus se acumule sistémicamente en aplicación tópica intermitente en el periodo de un año. Tanto en niños como en adultos, en un estudio de 12 semanas de duración en el que se utilizaron dos aplicaciones de Tacrolimus al 0.03 y 0.1 %, las medias o medianas de las concentraciones fueron inferiores al límite de cuantificación.
En adultos la absorción de una pomada al 0.03 % fue mayor en las lesiones de la cara que las del tronco y las extremidades, aunque el grado de penetración fue bajo y disminuyó en un periodo de 8 días.

c) USO TERAPEÚTICO
Se han realizado dos estudios de 12 semanas de duración en pacientes mayores de 16 años con dermatitis atópica moderada-grave en los que se ha obtenido una mejoría mayor o igual al 90 % con pomada de tacrolimus al 0.03 y 0.1 %, comparada con el excipiente. También se observó mejoría del índice de gravedad y del área del eccema, de los signos específicos de dermatitis atópica, del porcentaje del área de superficie corporal afectada y de la valoración del prurito por el paciente. La pomada de Tacrolimus al 0.1% obtuvo mejores resultados para el tratamiento del edema, las excoriaciones, la descamación y el porcentaje de superficie corporal afectada. Tacrolimus al 0.1 % produjo mejoría de la dermatitis en la primera semana. La disminución de los síntomas alcanzó su grado máximo a las 12 semanas y se mantuvo durante 12 meses.
En pacientes pediátricos (pacientes entre 2 y 15 años), Tacrolimus se mostró igualmente eficaz tanto con la concentración de 0.03 % como con la de 0.1 %. No se observaron diferencias significativas entre ambas concentraciones. Se produjeron mejorías en la primera semana. La eficacia de Tacrolimus no disminuyó con su uso dos veces al día durante 12 meses.
Por otra parte, en los estudios realizados se observaron mejorías en la calidad de vida tanto de pacientes pediátricos como en adultos. Mejoraron los síntomas y sensaciones, las actividades diarias o de ocio y las horas de sueño.
La pomada de tacrolimus se mostró igualmente eficaz en el tratamiento de las lesiones del cuello y de la cara. Una ventaja importante de Tacrolimus es que no produce atrofia cutánea, a diferencia de los corticoides, cuyo uso se ve limitado en las lesiones de esta localización pues a mayor potencia del corticoide, mayores son los efectos secundarios.
Existen dos estudios en los que se ha comparado la eficacia de un corticoide con Tacrolimus en pomada, tanto en niños como en adultos. En pacientes pediátricos se ha comparado la pomada de Tacrolimus a las concentraciones de 0.03 y 0.1 % con acetato de hidrocortisona y se han observado mejores resultados para Tacrolimus en cualquiera de sus concentraciones que para el corticoide. En pacientes adultos, se ha comparado Tacrolimus a las mismas concentraciones en comparación con una pomada de butirato de hidrocortisona, observándose una menor eficacia de Tacrolimus al 0.03 % con respecto a Tacrolimus al 0.1 % y al corticoide. Tacrolimus al 0.1 % y la pomada de butirato de hidrocortisona
obtuvieron resultados semejantes.
Finalmente, destacar también que la pomada de Tacrolimus al 0.1 % redujo significativamente la colonización por S. Aureus (estafilococo) de la piel de los pacientes con dermatitis atópica a los 7 días de tratamiento.

d) EFECTOS ADVERSOS
El efecto adverso más frecuentemente reseñado, tanto en niños como en adultos, fue el escozor y prurito cutáneo ( la duración era de menos de 15 minutos y de menos de dos horas después de la aplicación , respectivamente). Apareció en más del 40 % de los pacientes durante los 3 o 4 primeros días de tratamiento, disminuyendo al 20 % aproximadamente a la semana. A los 12 meses de tratamiento sólo en un 2.1 % persistía el escozor.
Otros efectos adversos que surgieron durante los estudios fueron eritema (enrojecimiento), síntomas pseudogripales, cefalea, reacciones alérgicas en áreas distintas al lugar de aplicación, infección cutánea (aunque la incidencia de infecciones cutáneas fue similar a la observada en los pacientes tratados exclusivamente con el excipiente) y linfadenopatía (se comunicó un 0.8 % en estudios clínicos que se relacionaron con infecciones y que se resolvieron con tratamiento antibacteriano adecuado)

e) POSOLOGÍA
La pomada de Tacrolimus actualmente está comercializada en Japón, EEUU y Canadá para el tratamiento de la dermatitis atópica.
En EEUU la pomada de Tacrolimus está indicada para el tratamiento de la dermatitis atópica moderada-grave a corto plazo o intermitente a largo plazo tanto en niños ( no para menores de 2 años) como en adultos que no puedan usar los tratamientos convencionales o que no responden de manera satisfactoria a dichos tratamientos. Recomiendan dos aplicaciones al día de las concentraciones de 0.03 o de 0.1 % para adultos y de únicamente la de 0.03 % para los niños. El tratamiento debe continuarse durante una semana después de la desaparición de los signos y síntomas de dermatitis. Contraindican su uso en menores 2 años, en oclusión y en madres lactantes.
En Japón, sólo está permitido su uso en pacientes adultos a la concentración de 0.1 %, dos veces al día. Se contraindica su uso en lesiones cutáneas erosionadas ( "heridas" ) , en pacientes con insuficiencia renal grave, aumento grave de potasio en sangre, mujeres embarazadas y pacientes sometidos a tratamiento con radiación ultravioleta.

f) OTROS USOS DE LA POMADA DE TACROLIMUS
Se está utilizando también Tacrolimus tópico para el tratamiento de la dermatitis de contacto y de la psoriasis con algunos resultados satisfactorios. Otras patologías en las que se está ensayando son la rosácea inducida por esteroides, la ictiosis linearis, el pioderma gangrenoso y el liquen plano. Estas patologías precisan más estudios para avalar la eficacia de Tacrolimus.

OTROS COMPUESTOS INMUNOMODULADOES DE USO EN LA DERMATITIS ATÓPICA

a) CICLOSPORINA A
Es un macrólido inmunosupresor que actúa interfiriendo la transcripción de citoquinas. Se utiliza sólo en la dermatitis atópica grave refractaria al tratamiento convencional dados los importantes efectos secundarios que produce, como son nefrotoxicidad, hipertensión arterial, aumento del riesgo de cáncer cutáneo y de linfomas malignos. Sólo es útil administrada por vía sistémica. No se absorbe por vía cutánea debido a su alto peso molecular y su alta lipofilia.

b) ASCOMICINA TÓPICA
A este grupo pertenecen la SDZ ASM 981 o Pimecrolimus y ABT-281, que son macrólidos con propiedades antiinflamatorias que también han demostrado eficacia en el tratamiento de la dermatitis atópica. Para más información consultar las Novedades Científicas.

c) HIERBAS CHINAS
Su eficacia ha sido científicamente demostrada pero pueden producir importantes efectos secundarios.

d) OTROS
Los antileucotrienos, los inhibidores de la fosfodiesterasa, el interferón g, la gammaglobulina intravenosa y el receptor soluble de IL-4 son otros tratamientos propuestos para la dermatitis atópica, pero la mayoría de ellos requieren estudios más amplios para estudiar su beneficio.






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